中国艰难梭菌感染诊治及预防指南（2024）
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艰难梭菌感染（clostridioides difficile infection，CDI）是由艰难梭菌引起的肠道感染，主要临床症状为发热、腹痛、水样便、腹泻。轻者仅表现为腹泻；严重者可发生伪膜性肠炎，且常伴有中毒性巨结肠、肠穿孔、感染性休克等并发症，甚至死亡 ［1］。CDI通常由于使用抗菌药物导致的肠道菌群失调引起，是患者尤其是老年患者出现合并症和死亡的重要原因，也是常见的医院内感染原因之一 ［2］。一项包括37 663例患者的研究报告称，亚洲地区的CDI发病率与北美和欧洲地区相似。与中东地区和南亚地区相比，东亚地区的CDI患病率最高，为19.5% ［3］。中国大陆地区进行的一项系统评价结果显示，腹泻患者中产毒素CDI的总患病率为14% ［4］。目前国内已有CDI的相关指南或共识，如分别于2017年 ［5］和2018 ［6］年发布的两个指南。此后，CDI的检测方法、诊断策略和新的治疗药物不断出现。CDI在老年人群、免疫缺陷人群和外科手术患者中已成为一种常见感染，但目前临床关注度不高，送检率很低，标本送检流程欠规范，检测方法尚未与国际保持同步，这些均导致CDI的患病率被严重低估 ［7］。而且，随着CDI诊治领域的快速发展，出现了很多研究成果作为新的证据。加之国内CDI诊治和预防推荐分而论之，不利于临床医师形成诊、治、防的集束化思维和方法。因此，迫切需要制订一部关于我国CDI诊治及预防的指南，提升CDI的临床诊治水平，并采取包括规范使用抗菌药物等措施在内的预防和控制措施，最大限度减少CDI给患者带来的损害及额外医疗支出。
本部指南由中华医学会外科学分会和中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会共同发起。希望本部指南的发布进一步推动我国感染相关临床诊断和预防工作向专业、整合、规范化发展，为感染疾病的临床诊断、治疗和预防提供符合我国国情的指导意见。
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临床问题1：对于疑似CDI患者的粪便样本，灵敏度和特异度最高的检测方法是什么？
1.证据总结：指南工作组引用了1个系统评价（其中纳入了72个临床研究） ［16］，参与单位均位于美国。这个研究比较了单独或联合使用核酸扩增试验（nucleic acid amplification test，NAAT）、谷氨酸脱氢酶（glutamate-dehydrogenase，GDH）检测及产毒素培养或细胞毒素中和测定在诊断CDI中的阳性预测值和阴性预测值。鉴于国内外尚未将产毒素培养和细胞毒素中和测定予以临床准入（仅限于研究领域），本指南工作组仅对艰难梭菌检测方法的灵敏度、特异度等指标进行比较，并提出目前临床适用的诊断流程。
2.艰难梭菌检测方法与临床应用：见 表1 。
3.利弊分析：仅有研究报道了灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值等指标，未见报道检测方法对终点临床结局（如病死率、抗菌药物选择）等相关指标的影响。因此，尚不清楚实施检测后会带来何种程度的临床净获益。目前的研究证据未提及检测相关的临床损害，但根据临床实践经验判断艰难梭菌检测不会给患者带来直接的临床损害。推荐的CDI诊断流程同时兼顾了确诊患者和高度疑似CDI但无病原学证据患者的治疗支持，不会给患者带来损害和负担。
4.其他考虑：根据临床实践经验判断，价值观念与偏好方面，各利益相关群体之间的价值偏好趋同；推荐的诊断流程所涉及的检测方法均不会对卫生资源的分配或卫生服务公平性产生负面影响；有良好的可接受性及可行性，仅在尚未开展相应检测方法的机构会受限，受限的原因可能包括是否为可收费项目、是否为医保支付项目等因素。
5.中国指南专家组讨论与结论：目前关于CDI病原检测的方法有助于临床诊断，但临床可用的艰难梭菌毒素A和B检测灵敏度较低，单纯依赖该检测结果进行诊断可能造成漏诊。因此，有必要规范诊断流程并正确解读检测结果。对于临床高度疑似的CDI患者，只要GDH或NAAT任何一项阳性，均应进行甄别，且不应排除进行经验性治疗的可能性。
6.推荐意见：本指南专家组推荐对疑似CDI患者进行艰难梭菌的分步检测。第一步，采用灵敏度高的方法进行检测（GDH或NAAT）；第二步，对GDH或NAAT阳性标本采用特异度高的方法进行检测（艰难梭菌毒素A和B检测），毒素A或B中任一检测结果阳性者即为确诊病例并应进行治疗（强推荐，高质量证据）。
当第一步检测结果为阳性而第二步检测结果为阴性时，应具体分析。对于GDH阳性的可进行NAAT检测，亦为阳性者可作为临床诊断并进行治疗；若毒素A和B检测均为阴性，可对GDH或NAAT任一项阳性的疑似CDI患者进行经验性治疗（强推荐，低质量证据，专家共识）。
7.实施建议：对疑似CDI患者，初步排除其他原因后，应进行艰难梭菌分步检测。临床微生物检测部门应积极引入艰难梭菌的检测方法，并拒绝成形大便检测艰难梭菌的申请（出于感染控制目的而进行的艰难梭菌定植筛查检测申请不受此限）。临床医师根据检测结果进行的判断，不应延误对疑似CDI患者进行治疗。此外，对于炎症肠病患者应常规送检粪便标本进行艰难梭菌检测.
临床问题2：超声、CT、MRI在诊断CDI中的准确率如何？
1.证据总结：指南工作组纳入了1项来自以色列的病例对照研究 ［17］，该研究比较了腹部超声检查的异常发现（包括结肠壁增厚、结肠内容物减少、黏膜及黏膜下层增厚形成的结肠壁内环征或结肠肌层增厚形成的外环征、腹水）与艰难梭菌检测（仅艰难梭菌毒素检测）对CDI诊断的价值。指南工作组未检索到其他影像学评估方法与艰难梭菌检测方法对比调查CDI诊断价值的相关研究。
2.CDI患者腹部超声检查异常发生：见 表2 。
3.利弊分析：参考目前的研究证据，结合临床实践经验，本指南专家组认为单纯依赖影像学检查对疑似CDI患者进行诊断并无明显临床获益。对于非重型CDI患者进行腹部影像学检查及评估亦无临床获益。对于重型或暴发型CDI患者，选择适宜的腹部影像学检查有助于评估病情严重程度及选择相应干预措施（包括外科手术）。
本指南专家组根据临床实践经验判断，认为腹部超声、MRI检查对CDI患者无损害；放射学检查（CT、增强MRI）可能有不同程度的损害，但较少导致不良临床结局。影像学检查不会导致患者负担的显著增加。
4.其他考虑：根据临床实践经验判断，各利益相关群体之间的价值观念与偏好趋同；腹部影像学检查不会对卫生资源的分配或卫生服务公平性产生影响；可接受性和可行性良好。
5.中国指南专家组讨论与结论：本指南专家组认为，不应单纯依赖影像学检查结果对疑似CDI患者做出诊断。对于非重型CDI患者，不必进行腹部影像学检查。对于重型或暴发型CDI患者，选择适宜的腹部影像学检查有助于评估病情严重程度及相应干预措施（包括外科手术）。
6.推荐意见：本指南专家组推荐对重型或暴发型CDI患者，选择适宜的腹部影像学检查，以评估病情严重程度及选择相应干预措施（包括外科手术）（强推荐，低质量证据）。
7.实施建议：对重型或暴发型CDI患者，在决定具体治疗方式时，应根据患者病情、肾功能情况、有无造影剂过敏史、可否移动等因素选择适宜的腹部影像学检查以评估病情严重程度及制定干预措施（外科手术）。
临床问题3：CDI患者是否应该接受营养支持？
1.证据总结：（1）有营养支持对比无营养支持：本指南工作组纳入了一项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究 ［18］（英国）和两个观察性研究 ［19-20］（美国）。3个研究纳入的人群均为CDI患者，主要目的是对比缺乏和不缺乏维生素D的CDI患者的临床结局。将此引用为间接参考信息，从而间接推断补充维生素D可能会产生的临床疗效。（2）肠内营养支持：关于CDI患者肠内营养支持的适应证仍存在争议。既往临床研究结果显示，包括经皮穿刺放置胃造瘘管、胃管鼻饲等在内的管饲肠内营养支持可能增加病原菌定植的风险，是导致CDI的危险因素之一 ［21-23］。世界急诊外科手术学会建议，CDI患者如需经管饲肠内营养，需审慎评估风险与获益 ［22］。但由于肠内营养符合生理机制，具有改善肠黏膜屏障、调节免疫功能的作用，多数文献仍建议CDI患者如能谨慎地除外肠内营养的禁忌证（肠梗阻、中毒性巨结肠、消化道穿孔、缺血性肠病等），应予以肠内营养支持 ［24］。一项在155例CDI患者中进行的临床对照研究结果显示，积极经口补充营养改善营养状况，有利于缩短住院时间，降低病死率 ［25］。在肠内营养制剂的选择方面，由于要素型肠内营养制剂主要成分为小分子且缺乏膳食纤维，使得肠内容物在到达结肠时并不能供给结肠黏膜菌群定植必需的膳食纤维、抗性淀粉等复合碳水化合物，也被认为是导致CDI发生的危险因素之一 ［21-22］。有临床研究结果表明，在肠内营养同时予以可溶性膳食纤维或其发酵产生的短链脂肪酸有助于调节肠道菌群功能、缓解腹部症状和腹泻 ［26-28］。一项RCT研究探讨了口服低聚果糖改善CDI的效果，发现72例接受低聚果糖干预的CDI患者较接受安慰剂的70例患者的粪便有益菌（双歧杆菌）增加、症状改善、腹泻再发率降低 ［18］。基于大量研究证据，部分临床共识已将补充可溶性膳食纤维纳入对CDI患者营养管理的范畴 ［29］。因此，在胃肠道可耐受的情况下，应优先选用含可溶性膳食纤维的肠内营养制剂以改善CDI病情，避免应用要素型肠内营养制剂。
基于2017年美国感染疾病学会感染性腹泻诊治指南的建议 ［30］，当CDI患者因腹泻导致脱水、循环障碍、精神状态改变，而无法经口或经胃肠补充液体或电解质，或存在肠内营养的禁忌证时，应予以静脉补液及营养支持，以纠正容量不足及电解质平衡紊乱等。
2.利弊分析：一项RCT研究结果显示，相对于安慰剂组，低聚果糖营养支持组中每1 000例接受治疗的患者，可能避免17例死亡的发生（RCT=1， n=142， RR=0.88，95%CI：0.38~2.02，极低质量证据） ［18］。低聚果糖营养支持组的住院时间 M（IQR）为27（35）d，安慰剂组为29（44）d。两组的腹泻持续天数无差异，这与观察性研究 ［20］的结果一致。
该RCT研究 ［18］并未显示在普通CDI患者中，低聚果糖营养支持会导致额外的不良事件或其他损害。但对该研究中多次复发的患者（ n=30）做亚组分析，发现低聚果糖营养支持组的病死风险是对照组的两倍（RCT=1， n=142， RR=2，95% CI：0.22~18.55，极低质量证据）。
两个观察性研究的其中一个显示维生素D正常组相对于维生素D缺乏组，在治疗30 d时的病死风险可能增加25%（ n=112， RR=1.25，95% CI：0.35~4.41） ［20］；而另外一个观察性研究的结果截然相反，显示维生素D缺乏组的病死率是正常组的1.5倍（ n=202 234， OR=1.5，95% CI：0.58~4.3） ［19］。
3.中国指南专家组讨论与结论：相对于安慰剂组，低聚果糖营养支持组中每1 000例接受治疗的患者，可能避免17例死亡的发生（极低证据质量），且未发现其他损害。根据临床实践经验判断，各利益相关群体之间的价值偏好趋同，低聚果糖营养支持会稍增加卫生资源的消耗，如营养师配置营养液的时间，对营养液滴速的要求会占用护理人员的额外时间，但不会影响到卫生服务公平性，可接受性和可行性良好。目前主要的研究证据仅来自一个关于低聚果糖营养支持的RCT研究，其研究结果或许不宜被外推到其他类型的营养支持。仅从目前的数据判断，营养支持方案相对于安慰剂可能会有临床获益，但对此把握度不高。
4.推荐意见：本指南专家组“有条件推荐”营养支持在CDI患者中的使用（有条件推荐，极低证据质量）。建议在以下情况考虑使用营养支持：（1）电解质紊乱的CDI患者；（2）不能进食、进食受限或有营养不良风险的CDI患者；（3）重型或暴发型CDI患者。
5.实施建议：（1）临床使用时应首选口服肠内营养。当肠内营养不适宜时可选择肠外营养支持，但需谨慎除外肠内营养的禁忌证（肠梗阻、中毒性巨结肠、消化道穿孔、缺血性肠病等）；（2）如需经管饲启动肠内营养，需审慎评估风险与获益；（3）在胃肠道可耐受的情况下，慎用要素型肠内营养制剂，可优先选用含可溶性膳食纤维的肠内营养制剂以帮助改善病情；（4）当因腹泻导致脱水、循环障碍、精神状态改变，而经口和（或）胃肠摄入补液和（或）电解质不足或存在肠内营养的禁忌证时，应予以静脉补液及营养支持，以纠正容量灌注不足及电解质平衡紊乱。
临床问题4：有CDI危险因素及典型症状的重症患者，是否需要确诊后才开始治疗；接受抗菌药物治疗出现疑似CDI症状的患者，使用（去甲）万古霉素、替考拉宁、非达霉素、利福昔明或甲硝唑经验性治疗CDI的疗效与安全性如何？
1.证据总结：本指南工作组纳入了1个来自英国的回顾性队列研究 ［31］，人群为疑似CDI的腹泻患者。
2.利弊分析：研究数据显示，接受经验性治疗的患者可能在降低临床症状复发率方面有潜在获益，万古霉素治疗组每1 000例患者中有45例症状复发，而甲硝唑组每1 000例患者中有35例症状复发（1个研究， n=50， RR=0.79，95% CI：0.05~11.87，极低质量证据）。目前纳入的研究未发现受损数据。
3.其他考虑：根据临床实践经验判断，各利益相关群体之间的价值观念与偏好方面趋同；确诊前实施经验性治疗不会占用额外卫生资源；不会影响卫生服务的公平性；可接受性和可行性良好。
4.中国指南专家组讨论与结论：目前临床常用的CDI检测方法存在一定假阴性，如酶免疫分析法测定毒素A和B的灵敏度为57%~83%。当患者出现疑似CDI的临床症状（不成形大便≥3次/24 h），且排除了其他可能原因后，临床医师往往会考虑实施经验性治疗，特别是对有CDI危险因素的患者。目前的研究证据中缺乏“不实施经验性治疗”的相关数据，而两组接受了经验性治疗的患者临床症状复发率降低。因此，在确诊前对存在CDI危险因素的患者进行经验性治疗可能会带来临床获益。
5.推荐意见：在临床怀疑检测结果假阴性或没有条件进行艰难梭菌毒素检测的情况下，本指南专家组建议对有CDI、危险因素和（或）典型临床症状的患者进行经验性治疗（有条件推荐，极低质量证据）。
6.实施建议：（1）对于GDH或NAAT任一项阳性而艰难梭菌毒素检测阴性的CDI疑似患者，本指南专家组建议重新做检测或启动经验性治疗。（2）对于存在CDI、危险因素的患者，出现疑似CDI临床症状，排除了其他可能原因，所在医疗机构不具备GDH、NAAT检测条件时，本指南专家组建议启动经验性治疗。
临床问题5：对于CDI患者，在进行CDI治疗的同时是否停用或在选择受限情况下继续使用诱发CDI的抗菌药物？
1.证据总结：本指南工作组纳入了一个多中心RCT研究 ［32］。患者为初次发作或初次复发的CDI确诊患者。
2.利弊分析：研究数据显示，与不停用可疑诱发CDI的抗菌药物相比，停用此类药物可能会减少临床治疗失败、复发及持续治愈失败（持续治愈定义为临床治愈且无复发）（RCT=1， n=999， RR=0.48，95% CI：0.32~0.72，中等质量证据；RCT=1， n=794， RR=0.75，95% CI：0.53~1.06，低质量证据；RCT=1， n=999， RR=0.74，95% CI：0.60~0.91，中等质量证据）。
关于潜在损害，本指南专家组认为目前的研究证据有限，可能存在发表偏倚，虽然纳入的研究未观测到受损数据，但不能确定干预措施不会导致任何受损。
3.中国指南专家组讨论与结论：目前的研究数据显示，相对于继续使用可疑诱发CDI的抗菌药物，停用此类药物更可能导致患者原有感染治疗失败或复发，尚无数据显示停用可疑诱发CDI的抗菌药物会增加任何临床负担。在部分治疗选择受限的患者中，停用原来的可疑诱发CDI的抗菌药物或许意味着替换为更昂贵或更便宜的治疗药物，因此，可能会影响患者的治疗费用。除此之外，停药不会影响卫生服务公平性、卫生资源消耗，且其可行性与可接受度良好。综合判断，本指南专家组认为停用可疑诱发CDI的抗菌药物利大于弊。
4.推荐意见：本指南专家组推荐CDI患者在接受抗CDI药物治疗的同时停止使用可疑诱发CDI的抗菌药物（强推荐，中等质量证据）。
5.实施建议：对于因感染治疗需要但药物选择受限的患者，医师应根据个体情况判断停药的可行性及相应的替代治疗方案是否满足需要。
临床问题6：使用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）的CDI确诊患者，是否停止使用PPI？
1.证据总结：本指南工作组纳入了16个观察性研究，它们比较了使用和不使用PPI的治疗效果和安全性。研究人群均为CDI复发患者，其中1个研究人群包含了严重CDI患者（比例为7.9%） ［33］（1个研究）。检测方法包括酶联免疫吸附试验 ［33-40］（8个研究）和PCR ［41-45］（5个研究），另有3个研究未报道检测方法 ［46-48］。
2.利弊分析：研究数据显示，相对于PPI治疗组，每1 000例不接受PPI治疗的患者中可能会减少53例CDI复发（16个研究， n=7 703， RR=0.76，95% CI：0.69~0.84，极低质量证据）。
美国食品药品监督管理局的药品安全通讯 ［49］总结了28个观察性研究的信息，其中23个研究结果显示，与未使用PPI相比，使用PPI患者的CDI发生风险更高（1.4~2.75倍）。
目前纳入的研究未发现与停用PPI相关的受损数据，但观察性研究 ［44］的数据表明，接受CDI治疗的同时接受PPI治疗与CDI的复发无关（ HR=0.82，95% CI：0.58~1.16）。
3.其他考虑：根据临床实践经验判断，各利益相关群体之间的价值观念与偏好趋同；继续使用或停用PPI，不会额外消耗其他卫生资源，不会影响卫生服务公平性；可行性良好；但停用PPI的可接受度在不同用户群体中可能会有差异，如有消化道溃疡或出血风险的患者和无此类风险的患者。
4.中国指南专家组讨论与结论：目前纳入的研究均属于间接证据，比较了使用和不使用PPI的治疗效果和安全性，而非直接研究停用PPI后的疗效。来自于7 703例患者的研究数据显示，不使用PPI的患者中，CDI的复发率可能低于使用PPI的患者，因此，推测停用PPI可能会降低CDI复发风险（低质量证据）。
5.推荐意见：对于CDI确诊患者，在充分评估停用PPI的相关风险前提下，本指南专家组建议在实施CDI治疗的同时停用PPI（有条件推荐，极低质量证据）。建议医患共同决策，并参考以下实施建议。
6.实施建议：（1）临床判断有明确PPI治疗需求情况下（如消化道溃疡或消化道出血），本指南专家组建议继续使用PPI。（2）对于正在接受幽门螺杆菌根除治疗的CDI确诊患者，本指南专家组建议暂停幽门螺杆菌的根除治疗，停止使用PPI，以降低CDI复发风险。
临床问题7：对于可疑或确诊CDI患者，可否使用盐酸洛哌丁胺缓解腹泻症状？
1.证据总结：本指南工作组纳入了2个临床研究 ［50-51］，1个为回顾性队列研究 ［51］，1个为RCT研究 ［50］，人群包括CDI复发患者 ［51］和有腹泻症状的旅行者 ［50］。
2.利弊分析：与对照组相比，盐酸洛哌丁胺治疗组可能会有以下临床获益，包括在入院后腹泻时长可能减少5.2 h（RCT=1， n=206， MD=5.2，95% CI：6.33~4.07），大便不成形的次数可能减少2.24次（RCT=1， n=206， MD=2.24，95% CI：3.81~0.67），不良事件可能减少55例（RCT=1， n=206， RR=0.92，95% CI：0.76~1.13），上腹痛可能减少90例（RCT=1， n=206， RR=0.60，95% CI：0.33~1.09），头痛可能减少2例（RCT=1， n=206， RR=0.98，95% CI：0.46~2.08）。
与对照组相比，盐酸洛哌丁胺组可能会有以下损害：在每1 000例接受盐酸洛哌丁胺治疗的患者中，可能会多25例临床治疗失败（RCT=1， n=206， RR=1.11，95% CI：0.68~1.81），多82例微生物检测证实的治疗失败（RCT=1， n=206， RR=1.35，95% CI：0.86~2.11），多84例里急后重（RCT=1， n=206， RR=1.57，95% CI：0.87~2.82），多74例恶心（RCT=1， n=206， RR=1.6，95% CI：0.85~3.38），多9例呕吐（RCT=1， n=206， RR=1.31，95% CI：0.30~5.70）。以上均为低质量证据。
3.其他考虑：根据临床实践经验判断，各利益相关群体之间的价值观念与偏好值趋同；盐酸洛哌丁胺在我国的可及性较好，且在医保支付范围内，不会对卫生服务公平性产生影响；但可接受性在不同的患者人群和临床专业之间有差异，如在免疫缺陷或低下的CDI患者中，或者有肠道排异合并CDI的患者中，以及CDI感染的普通患者中；虽然盐酸洛哌丁胺的临床可获得性良好，但因各专业医师和人群对其使用态度的多元化，导致其可行性在各个群体之间有差异。
4.中国指南专家组讨论与结论：纳入研究的数据显示，盐酸洛哌丁胺可能会带来中等程度的短期临床获益，如减少腹泻次数及腹泻持续时间，但本指南专家组认为，其短期获益不一定会转换化为临床终点获益，反而有可能增加治疗失败的风险。目前的研究数据也印证了上述推论，虽然盐酸洛哌丁胺组腹泻次数减少，但治愈率有所降低，同时会伴有不良事件，如恶心、呕吐、后重感。本指南专家组认为，目前的研究证据不足以证明盐酸洛哌丁胺的获益大于损害。
5.推荐意见：本指南专家组不建议对CDI患者常规使用盐酸洛哌丁胺等药物缓解腹泻（弱推荐，低质量证据）。
6.实施建议：对于患有免疫缺陷或接受免疫抑制治疗的CDI患者，有严重肠道排异合并CDI的患者，暴发型CDI患者，CDI并发中毒性巨结肠、肠梗阻或肠穿孔的患者，应避免使用盐酸洛哌丁胺。
临床问题8：在CDI患者的治疗中，（去甲）万古霉素、替考拉宁、甲硝唑、非达霉素、利福昔明的有效性和安全性如何？
1.证据总结：本指南工作组纳入了15个RCT研究，纳入人群包括CDI确诊患者 ［32，43，52-62］（RCT=13）和疑似CDI 患者 ［63-64］（RCT=2）。1个研究报道了ICU入住率为3.3% ［61］（RCT=1），其余研究未报道该信息。
以上研究比较了多种药物的治疗效果，共形成了17组药物治疗效果的比较结果［非达霉素对比万古霉素 ［32，52-55，59，60］（RCT=7），替考拉宁对比万古霉素 ［57，64］（RCT=2），替考拉宁对比甲硝唑 ［57］（RCT=1），甲硝唑对比万古霉素 ［57-58，61，63］（RCT=4），利福昔明对比安慰剂 ［62］（RCT=1），甲硝唑对比利福昔明 ［56］（RCT=1），亦有1个研究 ［57］包含了3组药物治疗效果的对比。
2.利弊分析：（1）糖肽类药物（包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁）：研究数据显示，相对于万古霉素治疗组，在每1 000例接受替考拉宁治疗的患者中，可能会多62例临床治愈（RCT=2， n=110， RR=1.07，95% CI：0.95~1.19），少92例临床复发（RCT=2， n=110， RR=0.44，95% CI：0.14~1.36）。对比替考拉宁与甲硝唑治疗效果，替考拉宁组在每1 000例接受治疗的患者中可能会多28例临床治愈（RCT=1， n=59， RR=1.03，95% CI：0.92~1.16），少90例复发（RCT=1， n=59， RR=0.44，95% CI：0.09~2.10）。（2）非达霉素：研究数据显示，相对于万古霉素治疗组，在每1 000例接受非达霉素治疗的患者中可能会多103例治疗后28 d的持续治愈（RCT=5， n=1735， RR=1.16，95% CI：1.09~1.24，中等质量证据），以及多166例治疗后40 d的持续治愈（RCT=2， n=498， RR=1.29，95% CI：1.13~1.48，中等质量证据），可能会多29例腹泻治愈（RCT=1， n=142， RR=1.04，95% CI：0.84~1.28），少109例治疗后28 d CDI复发（RCT=3， n=561， RR=0.60，95% CI：0.43~0.83），少150例治疗后40 d CDI复发（RCT=2， n=463， RR=0.19，95% CI：0.10~0.39），少20例死亡（RCT=3， n=716， RR=0.83，95% CI：0.55~1.26），少48例严重并发症（RCT=2， n=504， RR=0.88，95% CI：0.69~1.11）。（3）甲硝唑、利福昔明：研究数据显示，相对于万古霉素治疗组，在每1 000例接受甲硝唑治疗的患者中，可能会少38例临床复发（RCT=2， n=163， RR=0.70，95% CI：0.28~1.72）。除各别指标有特别标注外，以上证据体均为低或极低质量。研究数据显示，相对于万古霉素治疗组，在每1 000例接受利福昔明治疗的患者中，会少33例复发（RCT=1， n=140， RR=0.73，95% CI：0.27~1.93，低质量证据），少41例治疗相关的并发症（RCT=1， n=232， RR=0.93，95% CI：0.74~1.16，低质量证据）。
CDI治疗药物相关研究结论：（1）糖肽类药物（包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁）：本指南专家组认为，目前的研究证据比较有限，很可能存在发表偏倚，所以虽然纳入的研究未报道受损的数据，但不能确定干预措施是否一定不会导致任何受损。（2）非达霉素：研究结束时的临床治愈率在万古霉素组和非达霉素组之间无显著差异（RCT=7， n=2 233， RR=1，95% CI：0.97~1.03，中等质量证据）。（3）甲硝唑、利福昔明：研究数据显示，相对于万古霉素治疗组，在每1 000例接受甲硝唑治疗的患者中，可能少74例临床治愈（RCT=4， n=872， RR=0.91，95% CI：0.85~0.98，中等质量证据），多25例复发（RCT=1， n=422， RR=1.12，95% CI：0.78~1.61，极低质量证据）。研究数据显示，相对于万古霉素治疗组，在每1 000例接受利福昔明治疗的患者中可能少63例临床治愈（RCT=1， n=232， RR=0.90，95% CI：0.73~1.11，低质量证据）。
3.其他考虑：根据临床实践经验判断，各利益相关群体之间的价值偏好趋同。使用糖肽类药物（包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁），不会影响卫生服务公平性，有良好的可接受性及可行性。而非达霉素目前在我国大陆的临床可获得性较差，且未在医保覆盖的范围内，可能会损害卫生服务公平性，因此，可行性目前较差。
4.中国指南专家组讨论与结论：（1）糖肽类药物（包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁）：目前的研究数据显示，相对于万古霉素治疗，接受替考拉宁治疗患者的临床治愈率可能会提升，同时复发率可能会降低，且目前没有研究证据显示替考拉宁会带来额外的临床负担，其获益很可能大于潜在的损害。（2）非达霉素：目前的研究证据显示，相对于万古霉素治疗，非达霉素组在持续治愈率和降低复发率方面有明显的优势。目前未发现非达霉素有任何的临床结局损害。但因为非达霉素在中国大陆的临床可获得性较差，所以本指南专家组认为其仅适合在药物可及的情况下限定在CDI复发或有复发风险的患者中使用。（3）甲硝唑、利福昔明：甲硝唑和利福昔明与万古霉素相比没有特别突出的额外临床获益，亦无重大的额外负担。两种药物在中国大陆的可及性好，综合判断后本指南专家组认为这两种药物是临床治疗CDI的可选药物。
5.推荐意见：（1）本指南专家组建议，万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、甲硝唑、利福昔明均为CDI患者可选的治疗药物（弱推荐，低质量证据）。（2）在药物可及的前提下，本指南专家组建议在复发性CDI患者中使用非达霉素，但不建议在CDI患者的治疗中常规或初始使用非达霉素（有条件推荐，中等质量证据），请参考以下实施建议。
6.实施建议：本指南专家组推荐用于CDI治疗的药物均为口服给药（重型或暴发型CDI患者应静脉注射甲硝唑），临床选择还应兼顾是否存在合并感染的治疗需求。对于没有腹泻症状但艰难梭菌检测阳性的患者，应评估送检标本的必要性和目的，且一般不予治疗。
药物与剂量推荐如下：万古霉素（125 mg）或去甲万古霉素（100 mg）每6小时1次；替考拉宁（100~200 mg）每12小时1次；甲硝唑（500 mg）每8小时1次；利福昔明（200~400 mg）每8小时1次。非达霉素200 mg，每日2次，初治的疗程均为10 d。复发治疗的疗程至少2~3周。
说明：基于去甲万古霉素和万古霉素的药物特点相似性和我国临床研究验证结果，本指南对去甲万古霉素和万古霉素用于CDI治疗进行同级别推荐。因缺乏其他硝基咪唑类药物用于CDI治疗的系统评价基础，本指南未对相应药物（如替硝唑、奥硝唑等）进行推荐，但不排除这些药物具有治疗CDI的潜在有效性。
临床问题9：对于暴发型CDI（指出现感染性休克、肠梗阻或中毒性巨结肠的CDI）患者的最佳治疗药物和手术治疗方案是什么？
1.证据总结：本指南工作组未发现与暴发型CDI患者的药物治疗相关的临床研究，最终纳入了5个调研结肠切除术对比回肠造口术的观察性研究，其中4个为队列研究 ［65-68］，1个是病例系列研究 ［69］。
对于暴发型CDI的药物干预，目前缺乏高质量的研究证据，美国感染病学会 ［70］和美国胃肠病学会 ［71］制定的指南支持给予高剂量万古霉素（500 mg 每6 小时1次）治疗，有肠梗阻症状的患者加甲硝唑（500 mg 静脉滴注 每8小时1次）联合治疗。
2.利弊分析：5个观察性研究数据显示，相对于回肠造口术组，结肠切除术组在每1 000例接受治疗的患者中，可能会少67例再手术（3个研究， n=639， RR=0.51，95% CI：0.22~1.17，极低质量证据），少111例综合并发症（5个研究， n=3 683， RR=0.51，95% CI：0.22~1.17，极低质量证据），少4例呼吸系统并发症（3个研究， n=639， RR=0.98，95% CI：0.58~1.63，极低质量证据）。
5个观察性研究的数据显示，相对于回肠造口术组，结肠切除术组在每1 000例接受治疗的患者中，可能会多27例死亡（术后30 d结局）（5个研究， n=3 663， RR=1.10，95% CI：0.60~1.99，极低质量证据），多42例深静脉血栓栓塞形成（3个研究， n=639， RR=2.65，95% CI：0.84~8.30，极低质量证据），多115例手术部位感染（2个研究， n=541， RR=4.0，95% CI：1.30~12.70，极低质量证据）。
3.其他考虑：根据临床实践经验判断，各利益相关群体之间的价值观念与偏好趋同；两种手术方式在我国的可及性较好，且在医保支付范围内，不会对卫生服务公平性产生影响；均为常见外科手术，可接受性和可行性良好。
4.中国指南专家组讨论与结论：相对于回肠造口术组，结肠切除术可能会降低再手术率及并发症发生率，但这些均为非关键的临床结局，在临床决策中不是决定因素。结肠切除术组最突出的损害是在每1 000例接受治疗的患者中可能会多27例死亡。因此在可能情况下，应避免实施结肠切除术，而尽量为患者保留结肠的功能。目前的证据体质量为极低，本指南对两种手术可能带来的获益和损害的把握度很低。总之，目前无足够研究证据支持或反对上述任何一种手术方式在暴发型CDI患者中的使用。
5.推荐意见：本指南专家组建议，结肠切除术或回肠造口术均为暴发型CDI患者可选的干预措施（弱推荐，极低证据质量）。
6.专家共识：对于暴发型CDI患者，本指南专家组建议使用甲硝唑静脉滴注（500 mg，每8小时1次）联合高剂量万古霉素（500 mg，每6 小时1次）或去甲万古霉素（400 mg，每6 小时1次）治疗。同时，外科医师评估手术的必要性。
7.实施建议：对于需要手术干预的患者，应由外科医师根据具体情况判断最佳方案，建议医患共同决策。
临床问题10：对于复发性CDI患者，粪便菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是否有效？其他CDI患者是否也可应用FMT？
1.证据总结：本指南工作组纳入了9个RCT研究，7个为FMT对比其他药物治疗 ［72-78］，2个为FMT不同移植方式的对比 ［79-80］。纳入人群包括复发性CDI ［72-73，75-77，80］（RCT=6）、初发CDI ［58，74］，以及复发或难治性CDI ［79］（RCT=1）。
2.利弊分析：纳入的RCT研究数据显示，相对于万古霉素治疗组，在每1 000例接受FMT治疗的患者中，可能会少 187例病死（RCT=4， n=150， RR=0.37，95% CI：0.18~0.75，中等质量证据），少434例临床治疗失败（RCT=6， n=232， RR=0.27，95% CI：0.17~0.43，中等质量证据），少417例复发（RCT=3， n=109， RR=0.34，95% CI：0.18~0.63，低质量证据），少161例微生物清除失败（RCT=2， n=79， RR=0.53，95% CI：0.27~1.03，低质量证据）。本指南专家组认为获益程度为大获益。
纳入的RCT研究并未显示FMT会导致额外的临床负担，但分析全球20年来FMT相关不良事件，发现严重肠道疾病患者的肠黏膜屏障受损（如感染及溃疡）是发生严重不良事件的重要受体因素 ［81］。通过内镜肠道置管途径移植经实验室洗涤制备的洗涤菌群能提高FMT的安全性 ［82］。
3.其他考虑：根据临床实践经验判断，各利益相关群体之间的价值偏好趋同；FMT可能会节省治疗成本和对卫生资源的占用，但尚无针对CDI的证据发表；目前FMT尚不在医保支付范围内，部分患者可能会有支付压力。我国临床医师对FMT的认知和使用程度不同，当医师缺乏相关知识时，患者得到的治疗意见和推荐可能会受限；临床接受程度受医师和患者对FMT认知的影响，相关知识缺乏时会降低可接受度；患者的接受程度会受到医师对FMT接受程度的影响，如讲解和沟通时所提供信息的倾向性会影响患者的决策；FMT可行性在各城市和医院之间有差异，当治疗机构不具备建立实验室开展FMT时，中心粪菌库异地提供FMT成为解决方案 ［83］，可弥补临床应用的可及性。
4.中国指南专家组讨论与结论：相对于万古霉素治疗组，接受FMT治疗的患者在降低病死率、避免临床治疗失败、减少复发及避免微生物清除失败方面有明显获益。目前的研究证据未发现FMT治疗会在普通的CDI患者中导致额外的临床负担。关于FMT在临床使用的可接受度和可行性，不同医院和城市之间可能存在差异，医师对FMT的了解程度需要更进一步普及，治疗相关的配套资源在各机构之间的使用便利程度参差不齐。综合考虑FMT的临床获益及上述的实施障碍后，本指南专家组认为FMT治疗带来的利大于弊，但应在治疗时机方面有所限定，首推在复发≥2次及难治性CDI患者中使用。
5.推荐意见：本指南专家组建议，对于复发≥2次或难治性CDI患者使用FMT治疗（有条件推荐，极低证据质量）。
6.实施建议：（1）对于GDH或NAAT任一检测阳性而艰难梭菌毒素检测阴性的疑似CDI二次复发或难治的患者，本指南专家组建议重新检测或启动FMT治疗。（2）对于接受过CDI治疗的患者，再次出现疑似CDI的临床症状，且排除了其他可能原因，医疗机构不具备GDH、NAAT检测条件时，可考虑FMT治疗。（3）选择FMT治疗途径时应综合考虑以下因素：①患者的病情，选择相对更安全的途径；②建立移植途径的可及性，即医疗机构在技术可及的前提下选择相对更安全的途径。（4）对相关医务人员进行FMT治疗相关知识的普及教育。
临床问题11：对于常用药物（去甲）万古霉素、替考拉宁、利福昔明、甲硝唑等治疗效果不佳的CDI患者，是否可使用替加环素、依拉环素、奥马环素或非达霉素作为CDI的补救治疗选择？
1.证据总结：（ 1）替加环素对比常规药物：本指南工作组纳入了4个比较替加环素和常规药物治疗效果的观察性研究，纳入的人群包括CDI的普通患者 ［84］（1个研究）和重症患者 ［85-87］（3个研究）。（2）非达霉素对比万古霉素：本指南工作组纳入了7个比较非达霉素和万古霉素治疗效果的RCT研究，研究人群中严重CDI患者的比例分别为40.1% ［52］、50.8% ［53］、24.4% ［55］，另外4个研究未报道该比例 ［32，54，59，60］（RCT=4）。
2.利弊分析：（1）替加环素对比常规药物治疗：CDI复发指粪便艰难梭菌阳性的CDI病例，发病时间在其最后一个标本阳性后的2~8周；CDI再发指粪便艰难梭菌阳性的CDI病例，发病时间在其最后一个标本阳性后的2周内。相对于常规药物治疗组，替加环素组在每1 000例接受治疗的患者中呈现以下获益，包括可能少63例复发（1个研究， n=266， RR=0.67，95% CI：0.33~1.37），少21例再发（1个研究， n=90， RR=0.88，95% CI：0.35~2.21），少53例结肠切除（2个研究， n=129， RR=0.18，95% CI：0.02~1.46），少244例脓毒症（1个研究， n=90， RR=0.39，95% CI：0.18~0.84）。（2）非达霉素对比万古霉素：相对于万古霉素组，接受非达霉素治疗的患者，每1 000例中可能少20例病死（RCT=3， n=716， RR=0.83，95% CI：0.55~1.26），少129例复发（RCT=5， n=1024， RR=0.45，95% CI：0.34~0.61）。以上的干预获益证据均为低或极低证据质量。
替加环素对比常规药物治疗：相对于常规药物治疗组，替加环素组在每1 000例接受治疗的患者中可能增加1例病死（4个研究， n=485， RR=1.01，95% CI：0.71~1.44，极低质量证据），多31例治疗失败（2个研究， n=356， RR=1.24，95% CI：0.82~1.87，极低质量证据）。非达霉素对比万古霉素：相对于万古霉素组，接受非达霉素治疗的患者，每1 000例中可能增加1例治疗失败（7个研究， n=2 233， RR=1.01，95% CI：0.82~1.23，极低质量证据）。
3.其他考虑：根据临床实践经验判断，各利益相关群体之间的价值偏好趋同；根据当前药物定价，治疗成本方面去甲万古霉素略占优势；替加环素，万古霉素及去甲万古霉素在我国的可及性较好，且在医保支付范围内，不会对卫生服务公平性产生影响，可接受性和可行性良好；非达霉素的临床可接受度良好，但目前临床可获得性较差，更不在医保支付范围内，很可能会损害卫生服务公平性，可行性略差。
4.中国指南专家组讨论与结论：（1）替加环素对比常规药物治疗：替加环素组在多个关键指标上显示了中等程度获益，如可能降低复发率、结肠切除术率、脓毒症发生率、中毒性巨结肠发生率，但相关的证据均为极低质量，且人群为CDI普通患者，所以推断其在补救治疗中的实际临床获益可能不如目前观察到的干预效果，判断其临床获益很可能是小获益。替加环素组的损害主要体现在治疗失败率的升高，结合对效应量的把握度较低，综合判断为微小受损。（2）非达霉素对比万古霉素：非达霉素可能会降低病死率和复发率，且其仅增加1例治疗失败，目前的数据显示治疗效果利大于弊。但非达霉素在我国的临床可及性差，会损害卫生服务公平性。
5.推荐意见：（1）本指南专家组建议，在以下情况使用替加环素静脉注射（弱推荐，极低证据质量）：①常规药物治疗效果不佳、治疗失败或复发时，可作为补救治疗的选择；②并发腹腔感染的CDI患者。（2）本指南专家组不建议在CDI患者补救治疗中常规使用非达霉素（弱推荐，极低证据质量）。
6.实施建议：当CDI常规治疗效果不佳、失败或复发时，可尝试选择替加环素进行补救治疗；新一代四环素衍生物依拉环素、奥马环素的抗菌谱广，不仅对艰难梭菌有抗菌活性，且尚无研究发现其会诱发CDI。因此，在药物可及的前提下，依拉环素、奥马环素更适合因感染尚未治愈且已诱发CDI的患者，同时进行抗感染和CDI治疗。同样地，对于曾有抗菌药物诱发CDI病史的患者，需再次使用同一抗菌药物时，应警惕再次诱发CDI，并d在可能获益前提下策略地调整为依拉环素、奥马环素治疗。在药物可及的前提下，对于初次复发、反复发作的患者，应优先选择非达霉素。
临床问题18：CDI患者使用过的非一次性物品和器械（体温计、听诊器、血压计、轮椅、平车等）是否需要特殊消毒？
专家共识：对确诊或疑似CDI患者使用的非一次性医疗器械或用品（如体温计、听诊器、血压计、轮椅、平车等），应专用并进行终末清洁-消毒（需使用对艰难梭菌芽孢有杀灭活性的消毒剂）。与其他患者共用的器械或物品，应在使用前做好清洁-消毒。
临床问题19：CDI患者共用卫生间的处理方法。
专家共识：确诊或疑似患者CDI的卫生间应专用，应避免冲水形成气溶胶污染环境，并做好便器和环境的清洁-消毒（需使用对艰难梭菌芽孢有杀灭活性的消毒剂）。与其他患者共用卫生间时，应遵循前述推荐进行便器和环境的清洁-消毒。
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【规范与指南】卡普兰-费希尔规则（Caplan-Fisher Rules）